承接《疾速追杀 3》结尾，约翰・威克（基努・里维斯 饰）在纽约大陆酒店坠楼后大难不死，为彻底摆脱杀手组织 “高桌会” 的追杀、重获自由，他辗转大阪、柏林、巴黎多地，寻求旧友帮助并寻找对抗高桌会的方法。高桌会新领袖文森特・德・格拉蒙特侯爵（比尔・斯卡斯加德 饰）对其展开全球追杀，还胁迫约翰的昔日战友凯恩（甄子丹 饰）出手，同时打压纽约大陆酒店经理温斯顿。最终约翰以家族代理人身份向侯爵发起生死决斗，在巴黎布下的天罗地网中，展开了一场横跨城市、海陆空的终极对决。