故事时间线介于《美国队长 3：内战》与《复仇者联盟 3：无限战争》之间。娜塔莎・罗曼诺夫因在内战中违规而遭到通缉，被迫逃亡。此时，她收到了 “妹妹” 叶莲娜寄来的、能解除 “红屋” 洗脑控制的解药。为了终结与自己过往紧密相连的危险阴谋，娜塔莎与叶莲娜、“父亲” 红色守卫者阿列克谢、“母亲” 梅丽娜重新集结，联手对抗操控无数黑寡妇特工的幕后黑手德雷科夫及其神秘杀手模仿大师，最终捣毁空中红屋基地，解放所有被控制的黑寡妇，直面并救赎自己作为间谍的黑暗过去