承接上集，爱丽丝救出的幸存者遭保护伞公司雇佣兵围剿，她失去超能力后被囚禁于海底秘密基地。威斯克入侵系统释放她，告知红皇后因 T 病毒失控欲灭绝人类，两人被迫联手。爱丽丝与艾达王（李冰冰饰）并肩作战，同时昔日战友组成小队从外部突围。她穿梭于东京、纽约、华盛顿、莫斯科等模拟场景，对抗丧尸、变异怪物与被控制的旧敌，最终在威斯克帮助下重获超能力，为对抗红皇后、拯救人类继续战斗。