蜘蛛侠彼得・帕克的真实身份被神秘客曝光后，生活彻底失控，还连累女友 MJ 与好友内德。他求助奇异博士施展 “让世人忘记他是蜘蛛侠” 的咒语，却因中途不断修改要求导致咒语失控，打破多元宇宙壁垒，章鱼博士、绿魔、电光人等来自其他宇宙的蜘蛛侠宿敌纷纷涌入。为阻止危机，彼得与托比・马奎尔、安德鲁・加菲尔德饰演的两代蜘蛛侠联手，一边对抗反派，一边尝试修复多元宇宙，最终以让所有人忘记彼得・帕克为代价，将反派送回各自宇宙，重启了自己的人生。