1900 年，美国旧金山唐人街发生一桩离奇凶杀案，美国议员之女遇害，证据指向华人青年白振邦。在此背景下，自幼在印第安部落长大的华裔猎人阿鬼（王宝强 饰）与来自大清、留美学医的青年秦福（刘昊然 饰）意外结识，组成初代 “唐人街神探”。两人一边洗清白振邦的冤屈，一边深入追查线索，逐步揭开背后涉及的种族歧视、政治阴谋与华人社区的艰难处境。